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《科学》重磅:AD两大谜团终被破解!科学家确定aβ二聚体是阿尔茨海默病的真正毒蛋白

日期:2019-08-12 13:47:04 来源: 奇点网 点击:

一说到阿尔茨海默病(AD)奇点糕就想叹气,也不是科学家不努力,怎么老也搞不清楚它到底咋回事儿呢?


不说别的,就这个β淀粉样蛋白吧,人人都知道它是AD的关键病理特征,可是对它做了那么多研究,还是有两个最关键的问题像大山一样拦在前面:


一、β淀粉样蛋白有各种形式,可溶的不可溶的,低聚的高聚的,到底哪种是毒害神经元的主力军?


二、这些蛋白是炸楼了还是放火了,到底是怎么让神经元不正常工作的呢?


这两个问题,奇点糕今天要一口气都答了~根据《科学》杂志发布的一项最新研究成果,德国慕尼黑工业大学科学家发现,β淀粉样蛋白的二聚体是最主要的毒性蛋白形式,它们可以抑制神经元的谷氨酸再摄取,导致神经元过度活化[1]。


值得注意的是,这种导致神经元功能障碍的病理表现,出现得比神经纤维缠结、神经营养不良、脑萎缩等病理特征更早。联系到临床上谷氨酸受体拮抗剂美金刚的使用,针对谷氨酸能神经元或许是AD治疗值得关注的方向。


看来要搞AD还是得放宽视野,多管齐下呀!


图源 | science.org



说起AD的新药,那真是患者和药企共同的血泪史。研究了β淀粉样蛋白那么多年,以它为靶点的新药却一个接一个败下阵来。


说得不客气一些,至今为止试图减少或中和β淀粉样蛋白的药物,没有一个能够真的延缓AD的疾病进展,这让科学家不由得开始思考,β淀粉样蛋白在AD中真正的角色定位。由此也就产生了开头的两个问题:谁在作怪,以及怎么使坏。


先从神经元功能障碍开始说起吧。AD的发病机制复杂,近年来科学家们关注到了一个新的很有意思的现象——在AD患者的大脑内,有部分神经元会异常活跃这对整个儿精细的认知神经回路显然是很有害的,也是AD患者常常出现癫痫发作的原因


图源 | pixabay



当科学家利用功能性磁共振成像(fMRI)来检测前驱性AD患者的大脑时,发现这样的神经元过度活动主要出现在海马和新皮质中,而这两个脑区也是β淀粉样蛋白大量积累的地方


看起来这个神经元超兴奋的现象很可疑啊!


已经有科学家在小鼠中研究过超兴奋的分子机制,幕后黑手指向了可溶性β淀粉样蛋白。而今天这项研究又进一步挑明了它的真实姓名——β淀粉样蛋白的二聚体


看,给小鼠注射了人工合成的二聚体之后,大脑海马体迎来了一波剧烈活动,这部分神经元明显谷氨酸含量超标


β淀粉样蛋白二聚体造成神经元超兴奋


海马CA1谷氨酸积累量高


研究者发现,给小鼠注射谷氨酸摄取拮抗剂也能够达到差不多的效果,说明β淀粉样蛋白二聚体应该是有类似的机制


检查了各种和谷氨酸转运有关的受体之后,研究者发现关键居然是落到了星形胶质细胞上。原来β淀粉样蛋白并不是直接结合了某个受体,而是干扰了星形胶质细胞表面相关受体的扩散,这个步骤是清除突触释放的谷氨酸的关键步骤。就这样,它导致谷氨酸积累,也就让神经元只能兴奋个不停。


在AD模式小鼠中,研究者也进行了测试。无论是内源产生的β淀粉样蛋白还是从AD患者大脑中提取的β淀粉样蛋白二聚体,都能够造成同样的神经元兴奋。另外,除了二聚体之外的低聚物也能产生一定的效果,而β淀粉样蛋白单体就几乎没作用了。


单体(右)对神经元活动几乎没什么影响


这个现象出现得很早,神经元过度兴奋的小鼠还没来得及产生蛋白沉淀呢。


按照这个研究的说法,在β淀粉样蛋白单体聚集的过程中,二聚体和低聚物形成,它们是真正有神经毒性的蛋白形式。这些低聚物通过阻断神经元和星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取,造成神经元过度激活,最终导致神经退化


谷氨酸和AD的小秘密,从以前的研究中也能观察到一些端倪。首先,在AD模式动物和患者中,都存在谷氨酸稳态受损的现象;其次,一种抗谷氨酸药物美金刚,也已经用于阿尔茨海默病的治疗


考虑到相关的现象比AD的其他临床症状出现得更早,那么靶向谷氨酸相关的通路,或许是AD早期治疗的可靠探索方向。毕竟等到神经元大规模罢工,我们就没有太好的手段去修复它们了。




参考资料:

[1] https://science.sciencemag.org/content/365/6453/559

[2] https://science.sciencemag.org/content/365/6453/540




(责任编辑:tqh)

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