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从不治之症到精准治疗!回望人类抗争AML疾病40年

日期:2019-09-30 22:21:19 来源: 药明康德 点击:

比尔·班农(Bill Bannon)是明尼苏达州立法院的一名半退休法官。就在不久前,他刚刚打赢了人生中最重要的一场战役——这场战役发生的地方并不是比尔熟悉的法庭上,而是在他的身体里。

2年前,医生的一纸诊断掀开了战役的序幕。比尔病了,而且病得很严重。他患上的是急性髓系白血病(AML),在他的骨髓里,突变的细胞像野草一样疯长,正常的血细胞被压得抬不起头。比尔尝试了骨髓移植,接受了无数次化疗,却始终没能打败癌细胞。医生告诉比尔,传统的治疗手段已经无能为力了。想要活命,他只能到临床试验里碰碰运气。

这像极了所有AML患者生活的缩影。作为过去40年里研究进展最为匮乏的恶性血液癌症之一,患上这种疾病,就等于被提前宣判死刑。

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▲急性髓系白血病患者比尔·班农先生(图片来源:https://www.lls.org/someday-is-today/stories/bill)

显微镜下的不治之症

“血液粘稠、色似红酒、上有白膜”。1827年,人们对白血病有了最初的认识。随后20年间,更多相似病例的上报,引起了人们对这种疾病的关注。1845年,被誉为“现代病理学之父”的鲁道夫·魏尔肖(Rudolf Virchow)教授在显微镜下,第一次直观地看见了患者血液的异常:正常人的血液中,有色的“红血球”占据了绝大部分;但在白血病患者的血液里,充斥着大量无色或白色的小球体,白血病(leukemia)也因此得名。

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▲病理学之父鲁道夫·魏尔肖教授(图片来源:http://ihm.nlm.nih.gov/images/B25666 [Public domain])

很快,科学家们发现白血病不是一种简单的疾病,而是几种不同疾病的总称。根据病情恶化的速度,科学家们造出了“急性白血病”和“慢性白血病”两个词。而根据出现突变的血细胞来源,白血病又被分为“髓系白血病”和“淋巴细胞白血病”。之后的几十年里,科学家们又对白血病进行了更为详细的分类和分型,但搞清类别无助于白血病的治疗。对于这类顽疾,尤其是急性白血病,人们始终没有找到一种理想的治疗方案。白血病也在很长一段时间内,被认为是无解的绝症。

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▲急性髓系白血病细胞(图片来源:123RF)

现代化疗的诞生

白血病治疗领域的一大突破,最初来自一场偶然的意外。在上世纪50年代,医生们发现给缺乏营养的病人补充叶酸,可以让他们的造血功能得到恢复。

这一下子就让人想到了白血病。前面我们提到,在白血病患者的血液里,大量无色或白色的小球体“挤掉”了红血球的位置,这看起来多么像是造血功能出现异常啊!那么让这些患者补充叶酸,是不是也能治疗白血病呢?

波士顿儿童医院的西德尼·法伯(Sidney Farber)医生决心测试这个想法。他招募了一批罹患急性白血病的儿童,并为他们注射了叶酸。随之,不幸的意外发生了,在病因尚未探明的半个多世纪前,贸然用药起到了截然相反的效果——叶酸不但没有阻止白血病的发展,反而加速了白血病的恶化。

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▲现代化疗之父西德尼·法伯医生(Unknown photographer/artist [Public domain])

痛定思痛,法伯医生提出了一个新的设想:既然给患者补充叶酸,会促进白血病的恶化。那么,反过来使用叶酸拮抗剂,来抑制叶酸的作用,是不是就可以治疗白血病呢?这一次,幸运女神向他露出了微笑。使用一种叫做氨基喋呤(aminopterin)的药物,法伯医生成功缓解了白血病的病情,也首度让人们看到了治疗白血病的希望。

用现在的角度看,氨基喋呤是一种化疗药物。因此,法伯医生也被尊称为“现代化疗之父”。他的发现,开辟了白血病治疗的新纪元。

从“黄金疗法”到骨髓移植

尽管法伯医生最初治疗的是另一种白血病,这并不妨碍化疗在AML的治疗中开花结果。其中,一种被称为“7+3”的疗法脱颖而出,受到了大量医生们的欢迎。具体来看,这种疗法由两类化疗药物组成,一类是阿糖胞苷(使用7天),另一类常为柔红霉素(使用3天),“7+3”疗法也因此得名。

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▲“7+3”化疗阿糖胞苷和柔红霉素

在过去的40年里,这种化疗方法被广泛用于AML的治疗。从效果上看,它能极大地降低患者在确诊早期的死亡率。对于30岁以下的年轻患者,这一疗法还能取得非常高的总体治愈率。在治疗后,能够存活10年以上的患者超过六成!因此,它也被称作是治疗AML的“黄金疗法”。

但黄金疗法也有它的局限。高强度的化疗虽然能有效地杀伤癌细胞,却也会给患者带来极为严重的毒副作用。一项统计表明,如果患者年龄超过了75岁,那么在接受治疗的30天内,患者的死亡率高达三分之一!因此,这种疗法也难称完美。

化疗之外,另一些科学家则在其他领域寻找治疗白血病的希望。20世纪60年代,首例人体肾移植大获成功给科学家带来了灵感。科学家不禁设想:既然器官可以移植,那么由骨髓产生的造血细胞呢?如果先用什么方法杀死作恶的癌细胞,再将正常造血细胞移植进患者体内,不就能使他们的血液恢复正常,实现治愈疾病的目的了吗!

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▲骨髓移植之父唐纳尔·托马斯教授(图片来源:Ca.garcia.s [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)])

美国科学家唐纳尔·托马斯(Edward Donnall Thomas)教授是将这个想法付诸于实践的第一人。不幸的是,他的尝试一开始就遭遇了挫折,在第一批进行骨髓移植的6名患者中,只有2名顺利完成了移植,并且他们都没能活过100天。在之后的试验中,骨髓移植也没有如理论设想的那般顺利发展。从1969年到1974年,接受移植的54位患者没有一名能够长期存活……移植后的感染、排斥反应和凝血异常,都有可能危及患者生命。

成功率持续没有起色,让当时的主流观点把骨髓移植看作是白血病治疗的一种无奈之举,也让患者和医生闻之色变。但托马斯教授并没有因此放弃。尽管54例试验全部以失败告终,但其中6位患者的白血病症状曾短暂地完全消失,这让他依旧保有一丝希望。

随着临床经验的积累,医生们发现术后感染和排斥反应是导致试验失败的主要原因,为此他们不断改善骨髓移植的操作程序,并提高手术的环境和条件。比如:把移植后的患者安置在无菌病房;输注从马身上得到的抗胸腺细胞球蛋白来抑制排异反应;将实验室搬入当时设备先进的癌症研究中心。

短短3年后,接受移植的晚期急性白血病患者的生存率终于从0提高到了13%,跨出了从无到有的第一步!此后骨髓移植对白血病的治疗效果逐步提升。到上世纪70 年代末,超过一半接受骨髓移植的患者重获健康。对治疗方法有限的AML患者而言,骨髓移植更是成为了治疗的“终极大招”。

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▲1988年欧洲骨髓移植研究组织统计的AML患者骨髓移植后无病生存率(图片来源:诺贝尔奖官网)

可并不是所有患者都能受益于骨髓移植。在实际操作上,医生们往往会先用化疗或放疗来清除患者体内的癌细胞。但这些方法“敌我不分”,会对身体造成极大的负担,不是每一名患者都可以承受。而对于癌细胞没有被清除干净的患者,骨髓移植也不能带给他们帮助。另外,即使在治疗条件成熟的今天,骨髓移植也是一种高风险性的手术,存在一定手术失败和术后复发风险。

对AML治疗的探索又一次走进了困局。

如流星闪过的“魔法子弹”

很少有恶性疾病的治疗方法多年保持不变,AML是其中的例外。在之后长达数十年的时间里,化疗和骨髓移植是AML患者为数不多的选择,耐受性差、复发率高依然是悬在AML患者头上的达克摩斯之剑。综合来看,患者的5年生存率仅有27%,如果是60岁以上的老年患者,5年生存率更是不到10%,令人绝望。

上世纪80年代之后,分子生物学的快速进步,让科学家们在微观世界的探索中取得了新发现。他们找到了一种特殊的蛋白CD33,它只存在于骨髓性白血病细胞上,健康造血细胞上却没有它的身影。如果以CD33蛋白为靶发射一颗子弹,就不会发生放、化疗下“敌我不分”的情况,而能实现对白血病细胞的精准打击。

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▲Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)的分子结构(图片来源:ADCReview.com)

沿着这个思路科学家们不断钻研,得到了专杀AML细胞的“魔法子弹”Mylotarg。它是由抗CD33蛋白单克隆抗体和卡奇霉素两部分组成的抗体偶联药物,前者可以与CD33蛋白结合,发挥定位的作用;后者是具有强毒性的细胞毒素,发挥子弹的作用。

早期的临床试验表明,相对其副作用,Mylotarg给患者带来的疗效更为显著。总的来看,30%患者体内的血细胞能够恢复正常。更让人惊喜的是,在5年生存率极低的60岁以上老年患者中,有超过四分之一可从Mylotarg的治疗中获益。

2000年,在肿瘤药物咨询委员会的建议下,FDA加速批准Mylotarg上市,用于治疗60岁以上,首次出现复发的AML患者。对于经不住化疗的患者来说,这无疑是个令人欣喜的好消息!然而,在上市后进行的更大规模临床试验中,“魔法子弹”的“魔法”不再那么神奇。数据显示,Mylotarg与化疗联用,并没有取得比单独化疗更显著的疗效。同时,它的副作用也出现了增加。剧情急转直下,让Mylotarg在获批10年后黯然离开市场。

对症下药的幕后功臣

幸运的是,科学家们从未停下对AML的探索。当业界陷入困顿的时候,基础科学的进步让人们对疾病治疗有了新的认知。2008年,科学家们对一位AML患者的基因进行了测序,通过与正常基因组进行比对,科学家们最终发现10个可能与AML形成和进展有关的基因突变。值得一提的是,这也是人类首次对癌症基因组进行完全DNA测序。这一开创性工作,为科学家更好的找到癌症基因,并对症下药提供了新思路。

此后,随着全基因组测序技术的发展,研究人员在更大量的样本中,发现了与AML进展有关,或影响AML预后的基因突变,针对其中关键突变的靶向药物研发也进入了快车道。2017年之后,停滞了40年的AML治疗终于迎来了曙光。

冲破黑暗的“第一道光”,是针对FLT3基因突变的靶向药物Rydapt。在所有AML患者中,有25-30%的比例携带FLT3基因突变。作为一种激酶,当FLT3发生突变时,往往会加速白血病病情的发展,同时增加疾病复发的风险。通过抑制FLT3,Rydapt能够控制癌细胞的生长,甚至诱导癌细胞死亡。

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图片来源:诺华官方网站

临床试验证实了这一点。科学家们发现,同时使用Rydapt与化疗,可以明显延长患者的生命,使他们的死亡风险降低23%!基于这些结果,FDA批准Rydapt上市治疗带有FLT3基因突变的AML患者。这也体现了基因检测对于药物研发和疾病治疗的重要性。

快一点,再快一点

沿袭精准治疗理念,更多新药在研发人员们的努力下加速诞生,来到了患者身边。在Rydapt获批的短短几个月后,由新基(Celgene)与Agios公司合作研发的Idhifa也获批上市,这款新药针对的靶点是突变的IDH2蛋白。IDH2蛋白是一种酶,在人体细胞能量代谢中起到了重要催化作用。IDH2基因突变会抑制正常的血细胞发育,导致过多不成熟的血细胞产生。在AML中大约有8%-19%的患者带有IDH2突变。

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Idhifa是一种IDH2抑制剂,也是首个上市的致癌代谢物合成抑制剂,通过阻断发生突变的IDH2蛋白,间接起到抑制肿瘤作用。临床试验表明,在疾病出现复发、且缺乏有效疗法的AML患者中,有23%的比例在Idhifa的治疗下,血细胞可以完全恢复正常。要知道在此之前,AML多次复发几乎和死亡划等号!

基于临床中的优异表现,Idhifa曾被FDA授予突破性疗法认定,并于2017年8月经优先审评批准上市。2018年,Idhifa还斩获了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖,以表彰它为改善人类健康做出的杰出贡献。作为Agios的长期合作伙伴,药明康德也非常高兴能够协助加速Idhifa的上市,让它造福更多患者。

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图片来源:盖伦基金会官网

在Rydapt和Idhifa相继上市之后,AML治疗领域迎来了药物大爆发。截止2018年底,AML新药数量已经达到8个,其中既包括多个获突破性疗法认定的靶向药物,也有40年来化疗领域的重大突破,给AML患者群体的生存状态带来了改善。

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结语

让我们回到故事的开篇。在最初接受骨髓移植后,比尔的症状一度曾得到过有效控制。但不久后,容易复发的AML又卷土重来,将他逼到了死亡的悬崖边。更可怕的是,比尔被确诊带有FLT3基因突变,这意味着他的病情进展会比其他AML患者更快。作为生命的最后一搏,在医生的推荐下,比尔参加了一项针对FLT3突变的新药临床试验。如果这款新药不起效,他的生命将只剩下最后几个月,最多也不超过一年。

但比尔是幸运的。复查结果发现,这款还在研究之中的新药分子成功杀死了癌细胞。移植入他体内的健康细胞,也成功地从AML的复发中存活了下来。如今,比尔的体内只能检测到很少的FLT3基因突变。来自捐赠人的细胞,正在他体内源源不断地生成新的后代,让比尔得到了治愈。

化疗、骨髓移植、靶向药物……比尔的故事本身就是半个多世纪来人类智慧的结晶。在见证科学奇迹的同时,我们也对未来充满期望——目前能够得到有效治疗的患者,比例还不是非常高。面对未来,依然存在大量未竟医疗需求亟待满足。为此,我们也期待携手同仁,继续不懈探索,将更多创新疗法带给全球病患。

参考资料:

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[5]17年跌宕起伏,首个治疗白血病的抗体偶联药物终现昔日荣光,5 年存活率提升 20% ,September 4,2017,

from http://www.myzaker.com/article/595b31d81bc8e0471300000c/

[6] 25年来白血病治疗首个重大突破!诺华靶向疗法今日获批,April 29, 2017, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649961266&idx=2&sn=8a94c0987248e12a2820464701c57027&chksm=82e9b5b2b59e3ca424ee22dfa9f7cbf85ea35bf6f17bca8bb8452317aa4fb9425afe95fce80d#rd

[7] 祝贺!“医药界诺贝尔奖”揭晓,Agios/新基新药获最佳药品奖, Retrieved November 30, 2018, from https://zhuanlan.zhihu.com/p/47897635

[8] United States Patent 9,512,107, Retrieved December 6, 2016, from http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?d=PALL&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsrchnum.htm&r=1&f=G&l=50&s1=9512107.PN.&OS=PN/9512107&RS=PN/9512107


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