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Nature:重磅!揭示伟哥通过抑制蛋白激酶G治疗心脏病机制

日期:2019-03-14 23:08:06 来源: 生物谷 点击:

当正常的细胞在体内生长、进行分裂或执行任何其他任务时,它们会对大量的内部传感器做出反应,这些传感器测量营养物和能量供应,并根据环境线索告知细胞外面发生了什么。一种称为mTOR的蛋白从这些信号中接收信息,然后指示细胞采取行动。如今,在一项新的研究中,根据来自细胞和小鼠的数据,来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员发现了一种长期寻求的内置分子开关,它的行为很像汽车刹车---减慢mTOR的作用---而且阻止过度劳累的心脏扩大。他们的发现对操作这种分子开关来治疗心脏病---这项研究的重点关注对象---、糖尿病、肾病、肺病、癌症和自身免疫疾病产生潜在的影响。相关研究结果于2019年1月30日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“PKG1-modified TSC2 regulates mTORC1 activity to counter adverse cardiac stress”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0895-y。
蛋白mTOR(mechanistic target of rapamycin,雷帕霉素机制性靶标)长期以来一直是科学家们的关注焦点,这是因为它对正常细胞非常重要,但是它也在很多疾病中发挥着重要的作用。它与其他蛋白结合在一起形成复合物,其中的一种主要的复合物称为mTORC1。已知太多有活性的mTORC1对心脏有害并导致损伤和疾病,因此人们认为控制mTORC1可能有效治疗心脏病。过度劳累的心脏当具有过多有活性的mTORC1时会异常地扩大,类似于举重后身体肌肉的增加。

mTOR的名称来自免疫抑制药物雷帕霉素。这种药物是在20世纪70年代早期首次从复活节岛(Easter Island)的土壤细菌中提取出来的,随后经证实可完全地阻断mTORC1。它可用于预防移植器官遭受的免疫排斥和治疗一些罕见的癌症和遗传性疾病。不过,这些研究人员表示,完全关闭mTORC1也有它的不足之处,这是因为它在正常细胞中发挥很多作用,从而限制了使用蛋白阻滞剂作为更广泛的疾病治疗方法的前景。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院的David Kass博士说,“我们用来操纵mTORC1的少数药物存在的问题在于它们完全关闭mTORC1,这也就关闭后者在细胞中的正常功能。这意味着如果用它们来治疗肿瘤,这也会抑制免疫系统,并可能通过阻断其他细胞中的mTORC1导致糖尿病、肾脏和其他器官损伤。”

Kass说,科学家们花费了数十年的时间寻找一种简单的开关来向上或向下微调mTORC1活性而不是让它完全开启或关闭。Kass及其团队如今已开始着手研究另一种感兴趣的蛋白,他们之前一直在研究它在心脏病中的作用。

论文第一作者、Kass实验室博士后研究员Mark Ranek博士一直在研究这种称为蛋白激酶G的蛋白如何保护心脏组织免受损伤和疾病。他取得了一个令人吃惊的发现:开启蛋白激酶G会阻断mTORC1,随后他弄清楚了这是如何发生的。答案在于mTORC1的一种称为tuberin(他们称之为TCS2)的关键调节因子,它就像一个“天线”,接收触发或阻止细胞生长和调节代谢的生化信号。

就像许多已知改变TCS2的其他蛋白一样,Ranek发现蛋白激酶G通过给TCS2添加磷酸基团而让它发生改变。这种作用机制是之前未知的,但提供了人们所寻求的类似刹车的效果。蛋白激酶G也是西地那非(通常称为伟哥)等药物的靶标。

Ranek说,“我们有看起来更像汽车刹车的东西,它并不关闭mTORC1引擎,它仅当汽车引擎(mTORC1)开启和活跃时才有效地发挥作用。”

通过在心肌和结缔组织细胞中使用基因工程工具,这些研究人员让TCS2蛋白发生突变,突变发生的位置正是蛋白激酶G让TCS2发生磷酸化的地方。这些突变让细胞以两种方式中的一种作出表现:一种类型的突变一直“调高”TCS2的影响,即调高突变,而另一种类型的突变基本上一直“调低”了它的影响,即调低突变。

在TCS2发生调低突变的细胞中,这些细胞在静息时并没有发生任何变化。但是,当这些研究人员用促进这些细胞生长的激素处理它们时,mTORC1受到超活化,这些细胞比具有正常TCS2的细胞增大更多。当他们研究TCS2发生调高突变的细胞时,他们发现当加入相同的激素时,这些细胞没有发生变化。

Kass说,这些研究人员得出的结论是,保持TCS2“被调低”就像是将制动踏板上的脚抬起,从而引发mTORC1超活化,而在TCS2“被调高”的细胞中,制动器被踩得更猛,mTORC1在刺激性激素的作用下仍然未保持有活性。

为了在活的小鼠中测试这些新的TCS2突变的影响,这些研究人员使用相同的基因编辑技术在活小鼠的所有细胞中引入相同类型的TCS2突变。他们随后研究了携带着TCS2突变版本的小鼠和具有正常TCS2的小鼠的心脏。

TCS2“被调低”的小鼠看起来是正常的,而且它们的心脏与具有正常TCS2的小鼠相同。然而,当这些研究人员增加心脏必须承受的血压时,突变小鼠的心脏平均增大了两倍,并且在接下来的几周中,一半以上的突变小鼠死于心力衰竭。他们说,让TCS2保持“关闭”导致mTORC1过度活化,这会导致致命的损伤。 

接下来,这些研究人员研究了TCS2“被调高”的小鼠的心脏。来自这些小鼠的心脏看起来也很健康,但是当它们在血压升高的相同条件下受到压力时,它们仍然保持健康。它们的心脏大小仍然是正常的而且它们仍然还活着。

小鼠与人类一样,每个细胞中的每种类型的染色体都是成对存在的。Kass团队推断如果TCS2基因的两个拷贝突变为“调高”版本导致正常心脏,那么仅这个基因的一个拷贝出现突变会发生什么?在接下来的实验中,他们研究了如果小鼠中仅这个基因的一个拷贝发生突变从而使得TCS2表现得好像总是有磷酸基团结合,会发生什么。在这些实验中,尽管承受着较高的血压,这些小鼠的心脏保持正常大小并且具有良好的功能,这就表明仅一个拷贝发生调高突变足以保护心脏。另一方面,他们还发现仅TCS2基因的一个拷贝发生调低突变会使得小鼠在承受较高的血压时出现更大的心脏和更早死亡。

Ranek说,“我们对这种效果的强烈程度感到震惊,这是因为仅这个基因的一个拷贝发生‘调高’突变就可获得全面的保护效果。好处就是改变TCS2来控制mTORC1的新方法并没有阻止它的正常作用,但是可让mTORC1受到控制而不会让它的活性水平变得过高。”

Kass说,“这就好像你驾驶汽车时一只脚踩油门踏板而另一只脚踩刹车。我们在这项新的研究中发现了mTORC1引擎上的刹车控制。更猛地踩刹车,让车速慢下来,但不会完全让它停下来,并且松开刹车会使汽车加速。最重要的是通过让TCS2发生突变模拟蛋白激酶G的作用,我们让mTORC1引擎减慢了下来,此外,当让它发生突变使得蛋白激酶G无法发挥作用时,我们让mTORC1引擎加大功率。但是,除非mTORC1受到活化,否则任何东西都不会发生变化,直到那时,才能发现脚是踩下了刹车还是松开了刹车。”

这些研究人员提醒道,他们的研究结果在心脏中的任何临床应用都不可能通过他们在实验室中进行的TCS2基因操纵来加以实现。

Kass说,“这将需要某种类型的基因疗法,这意味着将TCS2基因置于病毒中,然后将它转移到心脏中。然而,这个基因太大而无法将它放入我们目前用来完成这种任务的病毒中。”

但是,激活蛋白激酶G的药物,如硝酸甘油和西地那非,目前用于让冠心病、肺动脉高血压和勃起功能障碍患者的动脉松弛下来,而且它们已被积极地探索用于治疗充血性心力衰竭。这项新研究展示了它们如何在mTORC1过于活跃的心脏病中变得特别有用。

美国国家卫生研究院所属国家心肺血液研究所(为这项研究提供资金)的Bishow Adhikari博士说道,“这是一个重要的发现,这是因为它揭示了一种新的策略,可用于未来潜在的治疗努力,以保护心脏免受高血压等破坏性压力。”

然而,在其他情况下,改变TCS2基因可能更容易实现。他特别指出,由于mTORC1也在免疫细胞激活和记忆方面发挥着关键作用,而且这些细胞目前在接受基因改造后用于癌症治疗,因此发现这种新的控制刹车可能最终会改善癌症免疫治疗的有效性。

鉴于这一前景,这篇论文的一些作者已组建了一家公司,旨在进一步开发免疫系统控制器。

参考资料:

Mark J. Ranek et al. PKG1-modified TSC2 regulates mTORC1 activity to counter adverse cardiac stress. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0895-y.

(责任编辑:sgx)

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