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南京医科大学研究人员在Hepatology杂志发文揭示肝癌特异性Wnt共受体GPC3调控肝癌发生新机制

日期:2019-06-29 23:46:35 来源: 科技部 点击:

肝癌病人中普遍存在Wnt信号通路的异常激活,因此阻断Wnt信号通路是抑制肝癌生长的有效手段。但是Wnt信号在正常生理过程中也发挥了重要作用,直接靶向Wnt或其受体FZD来抑制Wnt信号激活势必会对正常细胞产生影响,造成不可预期的off-tumor副反应。因此,靶向肿瘤特异性Wnt共受体,是降低off-tumor副反应、阻断Wnt信号激活、抑制肿瘤生成的可行性策略。

GPC3是特异性高表达于肝癌细胞表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白,已知其作为共受体激活Wnt信号,促进肝癌的增殖。但是GPC3与Wnt相互作用的精细分子机制以及GPC3如何起始Wnt信号的活化过程尚不清楚,导致无法对GPC3的功能进行精确阻断,同时对于已经获得的具备Wnt信号阻断功能的GPC3抗体,也无法进行准确的评估与优化,制约了肝癌靶向性治疗策略的开发。

南京医科大学高威课题组围绕这一科学问题,建立了GPC3蛋白质结构模型,根据模型表面的疏水性区域特征,阐明了GPC3与Wnt3a互作的结构基础;通过体外和体内实验证实了GPC3/Wnt3a复合物对肝癌发生的重要作用;并设计人源化单域抗体针对GPC3/Wnt3a复合物的互作位点进行干预,为肝癌的靶向性治疗提供了理论依据,具有直接的转化应用价值。

相关研究结果于2019年4月发表在国际肝病领域顶级期刊Hepatology杂志。

(责任编辑:zqg)

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